Cette interview est la version longue d’un texte publié dans Sciences Humaines, n° 341, novembre 2021.

Ludovic Orlando est paléogénéticien, auteur de L’ADN fossile. Une machine à remonter le temps, Odile Jacob, 2020.

© DRFP

 

Pourquoi la paléogénétique a-t-elle fait tant de progrès ces dernières années ?

La paléogénétique est une discipline née en 1984. J’avais sept ans quand des chercheurs de Californie ont cherché à manipuler des extraits d’ADN du quagga, un zèbre éteint au début du 20^e siècle. C’était la première fois qu’avec la génétique, on arrivait à traverser le temps. Pas beaucoup, cent ans environ.

Puis d’autres essais embrayent le pas, sur les momies égyptiennes d’abord. Car on pense alors que de beaux vestiges archéologiques riment avec une bonne préservation de l’ADN. On apprendra plus tard que cela n’est pas du tout le cas. Néanmoins, Svante Pääbo, en 1985, publie une séquence humaine d’un Égyptien enterré dans la nécropole de Thèbes il y a un peu plus de deux mille ans. Du siècle, on passe au millénaire.

La fureur s’empare de ce nouveau champ de recherche. Jusqu’à quand pourrait-on aller, avec quels vestiges ? Jusqu’au milieu des années 1990, les gens essayent à peu près tout, avec des techniques assez modestes. De 1984 à 1986, on commence avec le clonage d’ADN, qui consiste à récupérer de petits bouts d’ADN, à les mettre dans des bactéries, qui se reproduisent et photocopient pour nous l’ADN, jusqu’à ce qu’on en ait suffisamment pour le séquencer, le caractériser, le manipuler… C’était très anecdotique, on ne pouvait accéder qu’à quelques centaines de nucléotides, ces 4 lettres qui forment le message de l’ADN.

C’est alors qu’apparaît une technologie qui va révolutionner les sciences biomédicales. La PCR, ou réaction polymérase en chaîne, permet à partir d’une molécule d’ADN de la multiplier dans un tube à essai en millions d’exemplaires en quelques heures. Dès 1987, de premiers articles scientifiques sortent : S. Pääbo est un des pionniers de cette technologie, il va en caractériser les défauts et les avantages.

C’est vers 1990 que les premiers os d’humains puis de mammouths sont analysés par ADN. La technique va être alors appliquée tout azimut. Jusqu’en 1995, on assiste à la publication de travaux parfois fantaisistes, tels ceux qui évoquent des os de dinosaures de 80 millions d’années qui auraient donné de l’ADN. On s’apercevra bientôt qu’il faudra déchanter. Ce qui est séquencé dans ces recherches n’est pas de l’ADN ancien, mais de l’ADN contaminant moderne.

Heureusement, dans le même temps, les chercheurs auront su obtenir des résultats sérieux. Les années 1995 à 2000 voient la fin de la course au nécessairement plus vieux, et la méthodologie se standardise autour de protocoles très rigoureux. Les différents travaux effectués depuis le séquençage du couagga nous ont en effet appris que l’ADN a une certaine chimie, qu’il ne peut pas se manipuler sans précaution, et qu’on ne peut pas remonter infiniment le temps.

 

Et c’est en 2001 que le premier séquençage d’un génome humain rebat les cartes ?

Imaginez-vous le changement d’échelle que cela a représenté : des centaines de chercheurs du monde entier, et environ 3 milliards de dollars avaient été nécessaires pour en produire un premier brouillon. Pour nous, les paléogénéticiens, ces investissements-là étaient inaccessibles. Mais surtout l’ADN que l’on pouvait obtenir était trop abîmé pour même rêver un jour atteindre ce genre de prouesse. Nous séquencions alors à peine quelques centaines de nucléotides quand un génome entier peut en compter des milliards.

Prenons comme exemple Svante Pääbo, qui concentre à lui seul tous les progrès de la discipline. En 1997, il séquence un premier bout d’ADN de néandertalien. Il fait ça à partir de 800 milligrammes de matière fossile, qui lui permettent de récupérer 379 nucléotides. Avec la technologie de l’époque, s’il avait voulu séquencer les 3 milliards de nucléotides du génome de cette manière, il ne lui aurait fallu pas loin de sept tonnes de néandertalien fossile ! Sans compter qu’à ce moment-là, on ne travaillait encore essentiellement que l’ADN mitochondrial, à transmission uniquement maternelle, limité à 16 500 nucléotides chez l’humain, car il était plus facile à analyser. Longtemps, on a donc pensé que nous étions condamnés à ne pouvoir accéder à des fractions significatives du génome et à rester dans les domaines de l’anecdotique…

Mais en 2005, une autre technologie de séquençage à très haut débit est inventée, dont on va vite s’emparer – la paléogénétique, c’est une histoire de héros malins qui utilisent souvent à de nouvelles fins des technologies inventées par d’autres dans d’autres contextes. Avec le séquençage dit de nouvelle génération, le même microlitre que j’utilisais hier pour avoir un bout de gène me donne instantanément un demi-million de gènes ! C’est révolutionnaire : en janvier 2006, mon collègue Hendrick Poinar publie une étude dans laquelle il produit bien plus de séquences que tout ce que l’histoire préalable de la paléogénétique avait pu identifier. Elle comptait 13 millions de nucléotides du génome du mammouth !

La suite va être exponentielle. Aujourd’hui, une des machines les plus performantes peut analyser des milliards de séquences en moins de deux jours. Ce qui veut dire que des milliers de génomes anciens ont pu être entièrement séquencés. Le changement d’échelle a été vertigineux. Dans mon labo, on a ces dernières années réussi à séquencer près d’un millier de génomes de chevaux anciens.

Le record du monde du génome le plus vieux est même passé à 1,6 million d’années en février 2021, pour un mammouth extrait du permafrost. Dans des environnements très froids, rares sur la planète, on va friser les deux millions d’années. Dans un climat tempéré, où la dégradation de l’ADN sera ralentie, dans des cavernes au nord de l’Espagne par exemple, on est arrivé au demi-million d’années.

 

Le tournant est opéré en 2010, cinq ans plus tard, quand l’équipe de Svante Pääbo réalise le séquençage complet d’un néandertalien. Puis en 2011, à partir d’une minuscule phalange, la révélation d’une nouvelle humanité, celle des dénisoviens. Qu’apporte donc cette nouvelle paléogénétique que l’archéologie ne peut pas déceler, elle qui pourtant, dans cette même décennie, a exhumé de nouveaux Homo : luzonensis, naledi… ?

Depuis une décennie, c’est un champ de recherche inédit qui s’est ouvert à nous, auquel l’archéologie ne s’attendait pas. Si vous avez un génome entier, vous pouvez vous intéresser à certains endroits qui codent pour des caractères particuliers. Chez l’homme, on pourra ainsi déterminer la couleur de peau par exemple. Tout à coup, en l’absence de peau, de chair, vous pouvez, à partir de poudre d’os ou de dent, prédire la complexion d’une personne décédée depuis des milliers d’années. Vous savez aussi quelle était la couleur de ses yeux, sa propension à développer telle ou telle maladie, à qui elle est / était ou non apparentée, etc. Ces caractères n’étant pas fossilisables, ils n’étaient pas du domaine de l’archéologie jusqu’ici.

Cela fait de la paléogénétique un outil fabuleux naturellement au service de l’archéologie, et non une science concurrente. Elle nous donne des informations sur les individus défunts, les relations que ces individus entretenaient entre eux, toutes choses que l’archéologie ne peut pas voir par essence. Ce pourquoi je dis volontiers pratiquer l’archéologie moléculaire. De même, nous obtenons des informations sur les populations, leurs évolutions, leurs mélanges ou non-mélanges.

Enfin, la paléogénétique donne des informations sur les espèces. Ce qui en fait une science écologique. Elle permet de dresser un portrait robot des communautés végétales, animales, fongiques…, dans le passé, à partir des sédiments du sol. Parce que l’ADN se préserve aussi en l’absence de vestiges observables à l’œil nu, dans l’infiniment petit. Et quand on fait ça, ce n’est pas une seule espèce qu’on identifie à tel endroit, mais toute la communauté biotique. Et comme on peut forer le sol par carottage, on peut prendre le temps à rebrousse-poil – plus on s’enfonce, plus on va vers le passé – et suivre les changements dans la composition des écosystèmes au cours du temps.

Certains vont s’intéresser à des changements climatiques très importants, tel le dernier maximum glaciaire, il y a 26 000 à 19 000 ans de cela pour l’Europe, et le réchauffement qui a suivi. D’autres vont se pencher sur la pollution des sols, l’impact des activités minières sur la biodiversité…

Si c’est par contre un pathogène qui vous intéresse, et si son génome est aussi codé par l’ADN, comme c’est le cas pour la peste, la tuberculose ou la variole, vous pouvez aussi aller voir comment ces maladies ont hanté l’humanité dans le temps et par comparaison, voir en quoi elles étaient différentes jadis ; ou au contraire, si les mêmes souches sont encore parmi nous. Cette science, par nature tournée vers le passé, nous donne ainsi des informations précieuses pour le temps présent.

 

Que sait-on aujourd’hui des dénisoviens ?

En 2010, l’équipe de Svante Pääbo et Johannes Krause commence à séquencer ce qui se révèle être une espèce humaine inconnue, à partir d’un bout de phalange, gros comme une tête d’allumette, d’une adolescente ayant vécu, on le sait aujourd’hui, il y a à peu près 70 000 ans à Denisova, en Russie. Au début, ils ont cru avoir trouvé un Homo erectus. L’ADN mitochondrial étant très divergent de celui des néandertaliens, il faisait penser que les dénisoviens avaient divergé avant même que les rameaux conduisant aux néandertaliens et aux sapiens ne se soient formés. Quelques mois après, ils publient une première ébauche de son génome, qu’ils complèteront quelques années plus tard. Cette fois, ils sont certains d’avoir affaire à un groupe frère des néandertaliens. Ils l’appellent dénisoviens. Il n’est pas connu sur le plan génétique, pas attendu sur le plan morphologique…

On a baptisé cet humain dénisovien pour ne pas trancher : est-ce ou non une nouvelle espèce ? Je pense que c’est judicieux de ne pas avoir tranché. Une des définitions de l’espèce est de former un groupe ayant des descendants fertiles et viables. Or il se trouve qu’entre les dénisoviens et certaines populations de sapiens, il y a eu des échanges génétiques. On retrouve 4 à 6 % des variants dénisoviens chez les peuples papous de Nouvelle-Guinée. Au-delà de ça, on sait que les dénisoviens et les néandertaliens se sont reproduits entre eux. Dans un article publié en 2018 dans Nature, les auteurs ont trouvé l’enfant d’un papa néandertal et d’une maman dénisovienne. Et on sait déjà que nous nous sommes reproduits entre néandertaliens et sapiens. Dans votre génome, le mien, et à peu près tous les génomes des Européens et des Asiatiques à l’ouest de l’Himalaya, il y a entre 1,8 et 2,1 % de variants néandertaliens. Sur le plan biologique, ce ne sont pas des espèces distinctes, puisqu’elles ont des descendants viables et fertiles. Sur ce dernier critère, on serait tenté de mettre dénisoviens, néandertaliens et sapiens dans la même espèce. Mais répondre à la question « qu’est-ce que c’est ? » n’est pas si simple. Sur le plan paléontologique, il faudrait des formes suffisamment divergentes pour en faire des groupes séparés et postuler ainsi la présence d’espèces différentes.

Nouvelle espèce ou pas, le débat n’est pas tranché. Je dis plutôt que nous avons découvert une nouvelle forme d’humanité, que l’on ignorait jusqu’à présent, dont nous n’avons aujourd’hui qu’une phalange trouvée en Russie, plus une hémi-mandibule et quelques dents découvertes au Népal, pas grand-chose au final. L’ADN permet d’épaissir notre savoir.

 

Et une autre technologie apparaît, celle de l’ADN du sol. Comment fonctionne-t-elle ?

Effectivement, mais avant cela, il faut savoir que nous faisons aujourd’hui de l’ADN ancien populationnel. De « dis-moi quelle espèce tu étais ? » sur la base de l’ADN, on est passé à « dis-moi quelle population a habité ici, et comment elle a évolué dans le temps ». Pour ça, on multiplie simplement les analyses sur un grand nombre d’individus. Mais plus récemment, l’équipe de Svante Pääbo a appliqué ces techniques directement aux sédiments et a réussi à retrouver les traces des occupations par différents groupes néandertaliens dans une caverne d’Espagne et des dénisoviens dans la grotte de Denisova. Il semble que la source principale de l’ADN préservé dans le sol provienne de restes osseux microscopiques et de débris de coprolithes enfouis dans les sédiments ! De telles recherches vont permettre de mieux comprendre l’arbre de l’évolution humaine, mais aussi des aires de répartition des espèces et des mouvements des populations anciennes. On parle désormais d’ADN environnemental ancien.

 

A-t-on des raisons de penser pouvoir trouver à l’avenir d’autres rameaux humains par la seule analyse génétique ?

L’épisode Denisova nous a appris à ne surtout pas répondre non à cette question ! Il est tout à fait possible que cela arrive, quand même bien ce serait impensable. Plusieurs raisons à cela : d’abord, il y a encore des endroits du monde qui ont livré très peu de registres fossiles et/ou génétiques. L’Afrique a donné beaucoup de fossiles, mais c’est un environnement difficile pour la préservation de l’ADN ancien. Les rares fossiles analysés ont suggéré qu’il reste bien des choses à découvrir…

Ensuite, quand on a l’ADN, il y a des choses que l’on explique immédiatement à l’aune de ce que l’on connaît. On peut quantifier la proportion de variants néandertaliens dans votre génome, ou de variants dénisoviens par exemple… Mais on a des variants dont on ne sait rien ! Ce que l’on connaît ne suffit pas à expliquer la variation qu’on mesure. Ce reliquat-là, on l’associe dans nos interprétations à ce qu’on appelle une population fantôme. Ces mutations ne viennent pas de nulle part, elles ont forcément été transmises par des ancêtres, on ne sait simplement pas qui étaient ces ancêtres. Et dans les modèles actuels de l’humanité génétique, des fantômes, il y en a plusieurs. Ce n’est pas typique des hominidés, en travaillant sur le cheval, on prédit plusieurs fantômes chez les équidés alors qu’on a écumé un grand nombre de fossiles à travers l’Eurasie.

 

Que pensez-vous de ceux qui annoncent déjà la possibilité de ressusciter des espèces disparues, du mammouth à néandertal ?

Il faut s’entendre sur ce qu’on appelle ressusciter… Faire du Jurassic Park en vrai est absolument impossible, dans la mesure où les cellules ne survivent pas, même dans des environnements congelés. Les membranes se cassent, les brins d’ADN se fragmentent… Ce n’est pas parce que vous avez le texte d’un livre que vous avez son auteur vivant devant vous. Ce qui est raisonnable sur le plan technique (et je ne me prononce pas sur le plan éthique), avec la technologie des ciseaux génétiques Crispr-Cas-9, on peut éditer de manière chirurgicale des endroits du génome. On pourrait dès lors « mammouthiser » le génome de l’embryon d’un éléphant d’Asie, le plus proche parent du mammouth. Mais au vu du nombre de modifications à opérer, il faudra effacer et réécrire six millions d’années de divergence. Réécrire un génome à cette échelle-là est pour l’instant impossible.

À ce titre, on ne peut pas faire revivre des espèces du passé. On peut créer des chimères, des OGM qui n’ont jamais existé mais pourront ressembler extérieurement à ce qui a pu vivre dans le passé. On a des outils qui font ce qu’ont toujours fait les éleveurs, lorsqu’ils ont entrepris de domestiquer certaines espèces animales. La génétique nous permet de faire ça à des échelles de temps beaucoup plus courtes. Mais même en puisant des brins d’ADN de mammouth pour faire ces modifications, on aura un éléphant d’Asie relooké et non un mammouth. Ce n’est pas parce que j’ai 2 % de variants néandertaliens dans mon génome que je me considère comme néandertalien !

Sur le plan éthique, je ne juge pas, mais je pense que la société doit s’emparer de ces questions. Qu’est-ce que ça veut dire de vouloir créer des chimères ? On se donne la possibilité de changer le cours de l’évolution de certaines branches du vivant et cela n’est pas neutre… Ensuite, et c’est le plus important : on est en train de traverser une crise de la biodiversité suffisamment importante pour la qualifier de sixième extinction. Investir des fonds, publics comme privés, pour faire vivre des chimères sous le prétexte que ce serait ludique d’aller les observer dans un parc animalier, alors qu’on n’investit pas pour sauver les espèces qui demain auront disparu à coup sûr si on ne change pas nos modes de vie, me paraît matière à débat.

 

La paléogénétique dévoile des phénomènes de migrations, par exemple de néandertaliens à travers l’Eurasie, voire de dénisoviens vers l’Océanie. Où en sont les recherches sur ces questions ?

Quand vous avez un os à un endroit du monde, c’est l’endroit où la personne est morte. Ça ne veut pas nécessairement dire que la personne était née là. Elle pouvait être en voyage, ou en fuite. Il ne faut pas oublier non plus que certaines populations étaient nomades. Trouver un ADN quelque part, ce n’est pas nécessairement avoir trouvé l’ADN des populations d’origine de cet endroit. Mais aujourd’hui, on peut faire quelque chose d’inédit : prendre de l’ADN et le comparer à ce qui existe ou a existé ailleurs sur le planète, et déterminer à quel point cet ADN est proche de celui d’autres populations. Si deux ADN se révèlent très proches, alors on est tenté de mettre une flèche entre les deux. L’ADN peut nous dire si des gens de tel endroit, et/ou de telle époque, sont en relation directe d’ancêtre à descendant.

Ce faisant, on découvre non seulement des métissages entre formes d’humanités différentes, entre néandertaliens, dénisoviens et sapiens, mais aussi des métissages entre lignées de sapiens. Cette dernière décennie, la paléogénétique a montré qu’une partie significative du génome des Européens est héritée d’Anatolie, quand des peuples ont migré d’est en ouest et apporté le Néolithique en Europe. Un deuxième acquis, c’est qu’à la fin de l’âge du Bronze, les hommes et les femmes de la culture yamna, partis des steppes pontiques, sont venus en Europe se mélanger aux populations alors présentes. C’est dire si le passé est complexe, et ne se prête pas aux simplifications manichéennes.

 

Propos recueillis par Laurent Testot